amjs澳金沙门(中国)有限公司

【药品名称】

    通 用 名：注射用盐酸吉西他滨

    英 文 名：Gemcitabine Hydrochloride for Injection

    汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Jixitabin

【成    份】

    本品主要成分为盐酸吉西他滨

    化学名称：(+)2′—脱氧-2′，2′—二氟胞嘧啶盐酸盐。

    结构式：

    分子式：C₉H₁₂ClF₂N₃O₄

    分子量：299.66

    辅  料：甘露醇、醋酸钠。

【性    状】本品为白色疏松块状物或粉末。

【规    格】以吉西他滨计(1) 0.2g (2) 1.0g

【不良反应】

临床研究资料

血液和淋巴系统：

由于吉西他滨是一种骨髓抑制剂，贫血、白细胞减少症和血小板减少症都有可能出现在给予吉西他滨治疗之后。发热性中性粒细胞减少症也常有报告。

胃肠系统：

肝功能异常非常常见，但是往往只是轻度和非进展性的，因肝功能异常而导致治疗终止的情况罕见。

恶心和恶心伴有呕吐非常常见。极少需要减少药物剂量，并且很容易用抗呕吐药物控制。

腹泻和口腔炎也经常被报告。

生殖—泌尿系统：

轻度蛋白尿和血尿非常常见

皮肤和附属器官：

皮疹非常常见，且经常与瘙痒相关。皮疹通常是轻度的。脱发（通常是轻度脱发）也常有报告。

呼吸系统：

呼吸困难常有报告。静脉滴注吉西他滨后发生支气管痉挛的报告不多。如果己知患者对吉西他滨高度过敏就不应该再给予此药。

目前有关间质性肺炎的报告不多。

全身：

流感样症状非常常见。发热、头痛、寒战、肌痛、乏力和厌食都是最常见的症状。

咳嗽、鼻炎、不适和出汗也常有报告。发热和乏力也常常是单独出现的症状。

超敏性：严重过敏反应的报告非常罕见。

放射毒性已有报告（见【药物相互作用】）。

亦常见嗜睡的不良反应报道。

心血管系统：

水肿／周围性水肿的报告非常常见。少数病例报告出现了低血压。有的研究报告有心肌梗塞。

上市后资料

呼吸系统：

    与吉西他滨治疗相关的肺部症状或者严重肺部症状(如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征(ARDS))报告很少。这些肺部症状的病因目前尚不清楚。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。

生殖—泌尿系统：

在接受吉西他滨治疗的患者中，很少出现类似溶血性尿毒症综合征(HUS)的临床表现。若有微血管性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素水平、肌酐水平、尿素氮或乳酸脱氢酶水平升高，应立即停药。即使停药，患者的肾功能损伤也可能为不可逆的，因此应该给予透析治疗。

心血管系统：

心衰的报告非常罕见。曾有过心律失常，特别是室上性心律失常的报告。

血管：

与外周性血管炎和坏疽相关的临床表现报告非常罕见。

皮肤和附属器官：

严重的皮肤反应，包括剥脱性皮炎和大疱性皮疹的报告非常罕见。

有报告经连续的放射治疗和吉西他滨治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。

肝胆系统：

肝功能指标增加，包括谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶和胆红素水平的升高的报告罕见。

损伤、中毒和病程中出现的并发症：

曾有过放射记忆反应的报告。

【禁    忌】

—对吉西他滨或任何辅料高度过敏的患者

—吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。

—在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。

【注意事项】

延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性。

血液学毒性

吉西他滨可能引起骨髓功能抑制，应用后可出现白细胞减少、血小板减少和贫血。

患者在每次接受吉西他滨治疗前，必须监测血小板、白细胞、粒细胞计数。当证实有药物引起的骨髓抑制时，应暂停化疗或修改治疗方案（见【用法用量】）。然而，骨髓抑制持续时间短，通常不需降低剂量，很少有停止治疗情况发生。

停用吉西他滨后，外周血细胞计数可能继续下降。骨髓功能受损的患者，用药应当谨慎。与其它的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。

肝功能不全

给已经出现肝转移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他滨，可能会导致潜在肝功能不全恶化。

应定期对患者进行肾和肝功能（色括病毒学检查）的实验室评价。

由于没有从临床研究中获得关于这些患者群明确剂量推荐的充分信息，因此，对于有肝功能不全或肾功能损伤的患者，应该慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量。（见【用法用量】）。

同步放化疗

同步放化疗（放化疗一起应用或者不同治疗间的间隔≤7天）：已报告有毒性反应发生（详细信息和推荐剂量见【药物相互作用】）。

放疗的同时给予1000mg/m²的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。

如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。

活疫苗

不推荐接受吉西他滨治疗的患者使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。

心血管系统

由于吉西他滨可引起心脏和／或心血管病症，因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他滨时要特别谨慎。

肺

与吉西他滨治疗相关的肺部症状，有时甚至是严重肺部症状(如肺水肿、间质性肺炎或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)有所报告。这些症状的病因尚不清楚。一旦发生，应考虑停用吉西他滨。早期采用支持治疗措施可能有助于缓解病情。

肾脏

在使用吉西他滨的患者中少见有类似溶血性尿毒症综合征(HUS)的临床表现（见【不良反应】）。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如伴血小板减少症的血色素迅速下降，血清胆红素、肌酐、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。停药后，患者肾功能损伤可能为不可逆的，应给予透析治疗。

生育能力

在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少（请见临床前安全性数据）。因此，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治疗后6个月不要生育，而且由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治疗前保存精子。

钠

规格为200mg/瓶的吉西他滨中含有钠3.5mg（<1mmol)，患者应考虑控制钠摄入。

规格为1000mg/瓶的吉西他滨中含有钠17.5mg(<1mmol)，患者应考虑控制钠摄入。

对驾驶和操纵机械的影响

尚未进行关于吉西他滨对驾驶和操纵机械影响的研究。但已有报告显示吉西他滨可引起轻到中度困倦，特别是在用药期间饮用酒精类饮料。因此患者在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到鉴定已不再倦怠。

不相容性

除了[制备处置操作特别注意事项]中规定的药品外，本品不得和其它药品混合。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚未有足够的数据确立吉西他滨在妊娠妇女中的安全性。动物实验表明具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。根据动物实验结果和吉西他滨作用机制，妊娠期妇女应避免应用吉西他滨，除非有明确的必要性。应告知女性在吉西他滨治疗期间避免妊娠，一旦怀孕，应立即通知其主治医生。

哺乳期

尚不明确吉西他滨是否可从乳汁分泌，其对哺乳期幼儿的不良反应不能排除。在接受吉西他滨治疗期间必须停止哺乳。

生育能力

在对生育能力进行的研究中发现，吉西他滨可引起雄性小鼠精子生成过少（见临床前安全性数据）。因此，要告知接受吉西他滨治疗的男性，在治疗期间和治疗后6个月不要生育，而且，由于吉西他滨治疗可能引起不育，因此应告知男性治疗前保存精子。

【儿童用药】

由于没有充分的数据支持儿童用药的有效性及安全性，因此不推荐将吉西他滨用于18岁以下的儿童。

【老年用药】

年龄在65岁以上的患者对吉西他滨的耐受性良好，除了对所有患者推荐的剂量调整外，没有证据显示有必要对老年患者进行特别的剂量调整。

【药物相互作用】

未进行特别的相互作用研究。（见【药代动力学】）

放射治疗

同步放化疗（放化疗同时应用或者不同治疗间的间隔≤7天）—与这种多学科综合治疗有关的毒性取决于许多不同的因素，其中包括吉西他滨的剂量、吉西他滨的给药频率、放射治疗的剂量、放疗采用的技术、靶组织和靶体积等。临床前研究和临床研究显示，吉西他滨具有放疗增敏作用。在一单项研究中，非小细胞肺癌患者在连续6周内同时接受剂量为1,000mg/m²的吉西他滨治疗和胸部治疗性放疗，观察到患者出现严重的、具有潜在致命性的粘膜炎，特别是食道炎和肺炎，正在接受大剂量放疗的患者尤其如此[中位放疗体积(median treatment volumes)4,795cm³]。此后进行的研究表明，在了解可预测毒性的情况下，进行放疗的同时给予相对低剂量的吉西他滨治疗是可行的。例如在一项非小细胞肺癌II期临床研究中，在6周的时间里同时给予了剂量为66Gy的胸部放疗、吉西他滨(600mg/m²，4次)和顺铂(80mg/m²，2次)联合治疗。目前尚未在全部肿瘤类型中确定用吉西他滨与放疗同时应用的最佳安全治疗方案。

非同步放化疗（间隔>7天）—数据分析显示，在放疗前后7天以上的时间里应用吉西他滨治疗，不会使毒性增加，但可能出现放射记忆反应。研究资料显示，吉西他滨治疗应在放疗急性反应好转以后或者放疗结束至少1周之后才能进行。

目前已有靶组织出现放射损伤的报告（如食道炎、大肠炎和肺炎），这些损伤与患者放疗时同时或不同时应用的吉西他滨相关。

其他

由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的风险，因此，不推荐使用黄热病疫苗和其它减毒活疫苗，

特别是对免疫抑制患者。

【药物过量】 

尚无已知的针对吉西他滨过量的解毒剂。在I期研究中有几例患者接受每2周单次给予吉西他滨静脉滴注5700mg/m²，输注时间30分钟以上，观察的主要毒性包括骨髓抑制、感觉异常和严重皮疹等。临床一旦怀疑有过量情况，应对血液学指标进行适当的监测，必要时对患者进行支持治疗。

【药理毒理】

药理作用

作用机制：

细胞代谢和作用机制：吉西他滨(dFdC)为嘧啶类抗代谢物，在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸( dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通过两种作用机制抑制DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。同样，少量的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP浓度降低更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复已形成的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。

对培养细胞的细胞毒活性：

吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，即吉西他滨主要作用于DNA合成期（S一期）的细胞，在一定的条件下，可以阻止Gl期／S期交接点的细胞进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用取决于浓度和时间。

动物模型中抗瘤活性的研究：

在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗肿瘤活性与给药的方式有关。每天给药的方法会导致动物死亡率很高，而抗肿瘤活性很低。当用每3～4天给药一次的方法，吉西他滨在非致死剂量时对小鼠的多种肿瘤均有很好的抗肿瘤活性。

毒理作用

在鼠及犬为期6个月的重复剂量研究中，主要发现有可逆的剂量依赖性的造血功能的抑制。

遗传毒性

在体外突变实验和体内骨髓微核试验中发现，吉西他滨可致突变。尚未进行评价致癌可能性的长期动物研究。

在生育能力研究中发现，吉西他滨可以引起雄性小鼠可逆性精子发生过少。尚未发现对雌性动物的生育能力有影响。

动物试验表明吉西他滨具有生殖毒性，如导致新生动物的生理缺陷或对胚胎或胎儿发育、妊娠过程或围产期及产后期的其他影响等。

【药代动力学】

药代动力学特点

在7项研究，共计353例患者中评价了吉西他滨的药代动力学特点。其中女性患者121例和男性患者232例，年龄29～79岁之间。在这些患者中，约45%为非小细胞肺癌患者，35%为胰腺癌患者。得到以下药代动力学参数的给药剂量范围是500～2，592mg/m²，输液时间变化范围0.4～1.2小时。   

血浆峰浓度（输液结束后5分钟内得到）为3.2～45.5μg/ml。按照1000mg/m2/30min剂量给药，输液结束30min内母体化合物血浆浓度可持续高于5μg/ml，输液结束后1小时内，其血浆浓度亦高于0.4μg/ml。

分布

中央室的分布容积为女性12.4 L/m2和男性17.5L/m²（个体间差异为91.9%）。周边隔室的分布容积为47.4 L/m²。周边隔室的容积与性别不相关。

血浆蛋白结合可忽略不计。       

半衰期：半衰期为42～94分钟，与年龄和性别相关。对于推荐的给药方案，吉西他滨在输液开始后的5～11小时内被完全清除。每周给药一次时，吉西他滨不会产生蓄积。

代谢

吉西他滨在肝脏、肾脏、血液和其它组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。在细胞内，吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。这些细胞内形成的代谢物，在血浆或尿液中都未曾检出。主要代谢物2’—脱氧—2’，2’—二氟尿苷(dFdU)没有活性，在血浆和尿中均可检出。

排泄

全身清除率为29.2 L/hr/m²～92.2L/hr/m²，与性别和年龄相关(个体差异为52.2%)。清除率女性比男性低大约25%。虽然清除速度很快，男性和女性的清除率都随年龄增加而下降。吉西他滨推荐给药剂量为1000mg/m²，静脉滴注30分钟，不必因男性和女性降低的清除率而减少吉西他滨的给药剂量。

经尿排泄：少于10%以原药形式排泄。

肾清除：2～7L/hr/m²。

给药后一周内，吉西他滨给药剂量的92～98%被检出，其中99%主要以dFdU形式经尿排泄，1%经粪便排泄。

dFdCTP的动力学

这一代谢物发现于外周血的单核细胞中，以下信息均指在这类细胞中的情况。按35～350mg／m²／30min给药，dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量增加成比例，药物的稳态浓度为0.4～5μg／ml。吉西他滨血浆浓度超过5μg/ml时，dFdCTP浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。

终末消除半衰期：0.7～12小时。

dFdU的动力学特点

血浆峰浓度（1000mg/m2，静脉滴注30分钟，结束后3～15分钟）：28～52μg/ml。

每周一次给药后谷浓度：0.07～1.12μg/ml，无明显蓄积。

三相药时曲线终末期平均半衰期-65小时（范围33～84小时）。

dFdU从母体药物中形成的比例：91%～98%。

中央室平均分布容积：18L/m2(范围11～22L/m²)。

平均稳态分布容积(Vss):150L/m²（范围96～228L/m²）。

组织分布：广泛。

平均表观清除率：2.5L/hr/m²(范围1～4L/hr/m²)。

经尿排泄：全部。   

吉西他滨与紫杉醇联合治疗

联合治疗并不改变吉西他滨或紫杉醇的药代动力学特点。

肾功能损伤

轻到中度的肾功能不全（GFR从30ml/min～80ml/min），对吉西他滨药代动力学特点并没有出现一致性的显著影响。

【贮    藏】遮光、密闭，在干燥处保存。

【包    装】抗生素瓶装，1瓶／盒、8瓶／盒、10瓶／盒

【有 效 期】24个月

【执行标准】《中国药典》2015年版二部

【批准文号】0.2g 国药准字H20123341   1.0g 国药准字H20123340

【生产企业】

    企业名称：山东amjs澳金沙门药业集团股份有限公司

    生产地址：山东省临沂高新技术产业开发区罗七路

    邮政编码：276017

    电话号码：0539-8257899  8481991

    传真号码：0539-8481990

    售后服务：0539-8242699

    网    址：www.hkxjks.com

本品可用于治疗以下疾病：

    —局部晚期或己转移的非小细胞肺癌；

    —局部晚期或已转移的胰腺癌；

    —吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助／新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。

 本品应在有经验的肿瘤学专家指导下使用。建议参考已有临床试验资料根据临床个体情况调节用量。

剂量

成人：

非小细胞肺癌

单药治疗：

吉西他滨的推荐剂量为1000mg/m²，静脉滴注30分钟。每周给药1次，治疗3周后休息1周。重复上述的4周治疗周期。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

联合治疗：

吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：3周疗法和4周疗法。

3周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1250mg/m²，静脉滴注30分钟。每21天治疗周期的第1天和第8天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

4周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1000mg/m²，静脉滴注30分钟。每28天治疗周期的第1天、第8天和第15天给药。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

胰腺癌

吉西他滨推荐剂量为1000mg/m²，静脉滴注30分钟。每周1次，连续7周，随后休息1周。随后的治疗周期改为4周疗法：每周1次给药，连续治疗3周，随后休息1周。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。

乳腺癌

推荐吉西他滨与紫杉醇联合给药。在每21天治疗周期的第1天给予紫杉醇(175mg/m²)，静脉滴注约3小时，随后在第1天和第8天给予吉西他滨(1250mg/m²)，静脉滴注30分钟。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。在接受吉西他滨十紫杉醇联合化疗之前，患者的粒细胞绝对计数应至少为1,500 (×10⁶/L)。

毒性监测和根据毒性进行的剂量调整

因非血液毒性进行的剂量调整

使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾功能的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。根据患者对吉西他滨的耐受性可考虑在每个治疗周期或一个治疗周期内降低剂量。通常，对于除恶心／呕吐外的严重（3或4级）的非血液学毒性，应停止吉西他滨治疗或由医生判断减量治疗。根据临床医生的意见可考虑停止治疗直至毒性反应消失。

对于顺铂、卡铂和紫杉醇在联合给药时的剂量调整，请参照相关产品的说明书。

因血液学毒性进行的剂量调整

治疗周期开始

对于所有适应症，每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血小板和粒细胞计数检查。在每个治疗周期开始前，患者的粒细胞绝对计数应不少于1,500（×10⁶/L），且血小板计数需达到100,000（×10⁶/L）。

治疗周期内

治疗周期内吉西他滨的剂量调整应该根据下面的表格进行：

﹡在该治疗周期内，在粒细胞绝对计数未恢复到至少500（×10⁶/L），血小板计数未恢复到至少50,000(×10⁶/L)时，不能恢复治疗。

﹡在治疗周期内不能恢复治疗。下一周期的第1天，若患者粒细胞绝对计数达到至少1,500（×10⁶/L），血小板计数达到100,000（×10⁶/L），可开始治疗。

对于所有适应症，按血液学毒性对相继的下一治疗周期进行的剂量调整

出现下列血液学毒性时，吉西他滨的剂量应当减少至最初治疗周期使用剂量的75%。

  •粒细胞绝对计数<500×10⁶/L持续5天以上

  •粒细胞绝对计数<100×10⁶/L持续3天以上

  •发热性中性粒细胞减少症

  •血小板<25,000×10⁶/L

  •由于毒性治疗周期延迟一周以上。

给药方法

吉西他滨在输液期间耐受性很好，给药方便。如果发生外渗，应立即停止输液，更换血管重新开始输液。给药后应对患者进行密切观察。若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。

制备、处置和其它操作特别注意事项

操作

制备和处置输液时，必须阅读细胞抑制剂的常规操作安全注意事项。应在安全箱中处理输液，穿着防护服和佩戴防护手套。如果没有安全箱还应佩戴防护面罩和防护眼镜。

如果所制备溶液与眼睛接触，可能引起严重的刺激，应立即用水彻底冲洗眼睛。

如果持续刺激，应咨询医生。如果溶液溅到皮肤上，应用水彻底冲洗。

重新溶解（和进一步稀释，如适用）操作指导

浓度为9mg/ml(0.9%)的氯化钠注射液（不含防腐剂）是唯一被允许用于重新溶解吉西他滨无菌粉末的溶液。根据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓度不应超过40mg/ml。如果重新溶解溶液浓度大于40mg/ml，可能会导致药物溶解不完全，应该避免。

1．重新溶解及进一步稀释静脉滴注用吉西他滨时应无菌操作。

2．重新溶解时，将5ml浓度为9mg/ml(0.9%)的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到200mg规格的小瓶中或将25ml浓度为9mg/ml(0.9%)的无菌无防腐剂的氯化钠注射液加入到1000mg规格的小瓶中。重新溶解后溶液的总体积分别是5.26ml（200mg规格）或26.3ml（1000mg规格）。溶解后得到吉西他滨的浓度是38mg/ml，计算时包括了冻干粉的排水体积。震摇至溶解。可以用9mg/ml (0.9%)无菌无防腐剂的氯化钠注射液进一步稀释。重新溶解的溶液是澄清无色至淡黄色的液体。

3．注射用药品溶液在使用前需检查是否存在不溶性颗粒物和是否褪色。如果发现有颗粒物，则不能使用。

任何未使用过的产品或废弃物都应根据当地要求处置。

特殊人群

肾或肝损伤患者

对于肝或肾功能不全的患者，应当慎用吉西他滨，因为关于这类患者的临床研究资料还不够充分，尚不能据此得出明确的推荐剂量（见【注意事项】和【药代动力学】）。